Estudio molecular de las alteraciones en la Neurotrasmisión Gabaérgica, en tejido de pacientes con cirugía de epilepsia del lóbulo temporal refractarios a tratamiento farmacológico

Abstract

"La epilepsia es un padecimiento neurológico que afecta del 1 al 2% de la población mundial y en México su prevalencia oscila entre 1.8 y 2% de la población general de los cuales una tercera parte son refractaria al tratamiento farmacológico (ERTRAFAR). La ERTRAFAR se refiere a la presencia de crisis convulsivas de cualquier tipo con una frecuencia superior a 3 veces por mes por lo menos durante seis meses de tratamiento continúo, con dos o más fármacos a dosis adecuadas, y niveles séricos dentro de los límites terapéuticos, con electroencefalograma anormal por la presencia de actividad de tipo irritativo, y con estudios de imagen que descarten una patología estructural. Los mecanismos de la resistencia son multifactoriales, y pueden incluir alteraciones en los blancos moleculares y en el transporte de los neurotransmisores. Basados en estudios experimentales y clínicos se han desarrollado dos teorías para explicar la refractariedad: a) la teoría de los transportadores a multi-fármacos, la cual propone una sobre expresión de los transportadores de fármacos en la barrera hematoencefálica como la glicoproteína P, y b) la teoría de los blancos la cual propone que los DAEs (fármacos antiepilépticos) pierden su efectividad por alteraciones en sus blancos terapéuticos como lo son canales iónicos, receptores de los neurotransmisores, así como enzimas metabólicas involucradas en la liberación, recaptura y metabolismo de los neurotransmisores. El objetivo del presente trabajo fue evaluar las modificaciones en la expresión del RNAm de las subunidades que componen el receptor GABAA y de su transportador en el tejido de pacientes con epilepsia del lóbulo temporal refractarios a tratamiento. Para este estudio se incluyeron 14 casos de pacientes que fueron sometidos a cirugía por ELT y que además, presentaban esclerosis hipocampal; así como, 4 controles obtenidos de autopsia. Se obtuvo RNA total de hipocampo y corteza (fenol-cloroformo). La expresión del RNAm se analizó mediante RT-PCR y se cuantificó por densitometría. Los resultados en hipocampo mostraron una sobre expresión del RNAm de GAD-67, de las subunidades alfa 1, alfa 4, y gamma 2 y una disminución en la expresión del RNAm del transportador GAT-3 y de las subunidades alfa 2, alfa 3, beta 1 y beta 2, mientras que la corteza temporal mostró una sobre expresión en el transportador GAT-1, las subunidades alfa 1, alfa 2, alfa 4 y alfa 6, beta 1 y beta 3, las subunidades gamma 1 y gamma 2, mientras que gamma 3 mostró una reducción en la expresión del RNAm. En conclusión, los resultados sugieren que los cambios registrados en la expresión del RNAm de los transportadores (GAT-1 y GAT-3) y de GAD-67 son probablemente cambios compensatorios que tratan de revertir la hiperexcitabilidad neuronal así como la sincronización anormal que se genera por la presencia de crisis, mientras que las alteraciones en las subunidades del receptor GABAA, pueden ser producto de las condiciones fisiopatológicas de la ERTRAFAR, generando un desequilibrio estructural en el receptor, modificando la sensibilidad para reconocer sus ligandos (GABA o fármacos antiepilépticos), lo que apoya la teoría farmacodinámica (blancos terapéuticos) de la resistencia al tratamiento farmacológico".