“Diseño in silico de una librería química a partir de moléculas activas utilizadas contra la tricomoniasis”

Abstract

"RESUMEN Introducción: La tricomoniasis es la infección de transmisión sexual causada por el protozoario parásito Trichomonas vaginalis y esté afecta al 3.9% de la población mundial, siendo la tricomoniasis la infección de transmisión sexual (ITS) no viral número uno a nivel global. La progresión de la enfermedad puede provocar graves problemas de salud y serias consecuencias para la vida reproductiva de los individuos. El metronidazol es el fármaco líder que se utiliza para tratar esta infección, en su forma reducida provoca roturas de la cadena de ADN del parásito, inhibiendo de esta manera su síntesis y afectando con ello su viabilidad. Sin embargo, se ha observado que el parásito presenta frecuentemente resistencia al metronidazol, por tanto, existe la necesidad de buscar nuevos compuestos con actividad tricomonicida. Objetivo: El objetivo de este trabajo es realizar una aproximación al diseño de fármacos asistidos por computadora, realizando una búsqueda de moléculas pequeñas (< 500 Daltons) que puedan actuar como fármaco contra la tricomoniasis. Métodos: Inicialmente realizamos una búsqueda de moléculas con potencial terapéutico contra T. vaginalis, usamos como blanco la metaloproteinasa TvMP50, que es un factor de virulencia del parásito involucrado en la citotoxicidad del parásito hacia la célula del hospedero. Posteriormente se desarrolló un screening de alto rendimiento basado en un análisis por descriptores moleculares; las moléculas resultantes se procesaron mediante un análisis de docking molecular para identificar aquellas moléculas que interactúan con el sitio activo de la TvMP50. Finalmente, se generaron fragmentos de las moléculas más activas que fueron ensamblados en nuevas entidades moleculares, que se volvieron a evaluar contra la proteína blanco. Resultados: De las moléculas iniciales encontradas en la literatura se logró filtrar seis moléculas candidatas que cumplen con reglas de Lipinski y tuvieron interacción con el sitio activo de TvMP50, las cuales fueron fragmentadas y ensambladas en quimeras, donde una de ellas (Emodine- Lucidin isopropyl ether) presento un acoplamiento más optimo hacia TvMP50. Conclusión: El uso de la quimioinformática nos permitió diseñar el Emodin-Lucidinisopropil- ether una nueva entidad molecular quimérica que hipotéticamente tiene actividad contra TvMP50 de T. vaginalis. ABSTRACT Introduction: Trichomoniasis is a sexually transmitted disease caused by the protozoan parasite Trichomonas vaginalis. This parasite affects 3.9% of the world's population. T. vaginalis has developed resistance to metronidazole, which is a drug used for the treatment of this infection. The reduced form of metronidazole causes breaks in the parasite's DNA strand, inhibiting its synthesis and thus its viability. The parasite has shown resistance to metronidazole, therefore, is a need to search for new compounds with trichomonicide activity. Objective: This work aimed to perform an approach to the computer-assisted drug design, searching for small molecules (< 500 Da) that can act as a drug against trichomoniasis. Methods: For this, first, we performed a search for molecules with therapeutic potential against T. vaginalis, using as a target a metalloproteinase, TvMP50, which is a virulence factor of the parasite involved in its cytotoxicity toward the host cell. Subsequently, a highthroughput screening based on molecular descriptor analysis was developed; the resulting molecules were processed by molecular docking analysis to identify the molecules with better interaction with the active site of TvMP50. Finally, fragments of the most active molecules were generated and assembled into new molecular entities, which were re-evaluated against the target protein. Results: We found 34 compounds with trichomonacidal activity by bibliographic analysis. Of them, 21/34 compounds accomplished Lipinski's rules and were evaluated by molecular docking against TvMP50. The compounds that interacted with the active site were fragmented and reassembled in chimeras. We obtained that the Emodine-Lucidin isopropyl chimera had the optimal binding into TvMP50. Conclusion: The chemoinformatic allowed us to obtain Emodin-Lucidin isopropyl ether, a new chimeric molecular entity with a hypothetical activity against TvMP50 of T. vaginalis".