Identificación de RNAS largos no codificantes asociados al mimetismo Vasculogénico en biopsias de pacientes con Cáncer de Mama Metastásico

Abstract

Resumen El mimetismo vasculogénico es la formación de estructuras tipo canal mediante células tumorales, esto les permite generar una red de canales capaces de transportar sangre, nutrientes y células tumorales lo que puede favorecer en gran medida al proceso de metástasis. Se identificaron 192 genes y 106 lncRNAs relacionados con la metástasis, 132 genes y 20 lncRNAs relacionados con mimetismo vasculogénico (MV) en diferentes tipos de cáncer, los principales términos de ontología génica (GO) que están significativamente enriquecidos son los relacionados con la locomoción, migración celular, motilidad celular, adhesión focal, desarrollo de seudópodos, sistema circulatorio, desarrollo de tubos y desarrollo vascular. Se analizó la expresión de estos conjuntos de genes en una cohorte de 916 muestras filtradas de cáncer de mama 895 no metastásico (M0) y 21 con metástasis (M1) y se identificaron los 30 genes más expresados. El análisis de enriquecimiento funcional en términos de GO muestra que ambos conjuntos presentan procesos biológicos en común: locomoción, migración celular, motilidad y diferenciación celular. Las redes de interacción mostraron que 44 miRNAs podrían unirse a los RNAm y lncRNAs relacionados con la metástasis, por otro lado, 43 miRNAs pueden interactuar con RNAm y lncRNAs relacionados con MV. Se encontró que todas las muestras M0 y M1 analizadas en este trabajo presentaban mimetismo vasculogénico y eran funcionales ya que se identificaron eritrocitos dentro de estas estructuras tipo canal. Los lncRNAs AFAP1-AS1, CASC15, LUCAT1, TINCR y LINC00662 están más expresados en tejidos de cáncer de mama M1 en comparación con muestras de mama M0. Se sugiere que estos lncRNAs podrían estar regulando la metástasis y MV a través de los cuerpos nucleares mediante en el procesamiento de pri-RNAm, pre-RNAm y formando cuerpos nucleares, también estos lncRNA podrían estar compitiendo por la unión de miRNA con otros lncRNAs o RNAm (ceRNA), a nivel de cromatina con HOTAIR, en el alargamiento de telómeros con AFAP1-AS1 el cual podría estabilizar el complejo de la telomerasa. Los resultados de este estudio pueden contribuir a la identificación de marcadores relacionados con la metástasis y mimetismo vasculogénico en cáncer de mama en estudios futuros, además, estos resultados pueden ayudar a identificar potenciales objetivos experimentales. Abstract. Vasculogenic mimicry is the formation of channel-like structures by tumor cells, this allows them to generate a network of channels capable of transporting blood, nutrients, and tumor cells, which can greatly favor the process of metastasis. 192 genes and 106 lncRNAs related to metastasis were identified, 132 genes and 20 lncRNAs related to vasculogenic mimicry (MV) in distinct types of cancer, the main GO terms that are significantly enriched are those related to locomotion, cell migration, motility cell, focal adhesion, development of pseudopodia, circulatory system, development of tubes and vascular development. The expression of these gene sets in a cohort of 916 filtered breast cancer samples 895 non-metastatic M0 and 21 metastatic (M1) were analyzed and the 30 most expressed genes were identified. Functional enrichment analysis in terms of gene ontology (GO) shows that both sets have biological possessors in common: locomotion, cell migration, motility, and cell differentiation. Interaction networks showed 44 miRNAs could bind to metastasis-related mRNAs and lncRNAs, on the other hand, 43 miRNAs can interact with MV-related mRNAs and lncRNAs. All M0 and M1 samples analyzed in this work were found to exhibit vasculogenic mimicry and were functional as erythrocytes were identified within these channel-like structures. The lncRNAs AFAP1-AS1, CASC15, LUCAT1, TINCR and LINC00662 are more expressed in M1 breast cancer tissues compared to M0 breast samples. It is suggested that these lncRNAs could be regulating metastasis and MV through nuclear bodies by processing pri-mRNAs, pre-mRNAs and forming nuclear bodies, also these lncRNAs could be competing for miRNA binding with other lncRNAs or mRNA (ceRNA), at the chromatin level with HOTAIR, in the lengthening of telomeres with AFAP1-AS1 which could stabilize the telomerase complex. The results of this study may contribute to the identification of markers related to metastasis and vasculogenic mimicry in breast cancer in future studies, in addition, these results may help identify potential experimental targets.